凝血因子本质是一种蛋白质，而蛋白质的产生来源于基因模板的转录、翻译，结合明显的遗传性与性别遗传差异，专家们很快就发现问题出现在基因层面，而且与性染色上的基因有关，也就是说，这种病与人的性别有关。该病的基因就位于细胞中的X 染色体上。男性的性染色体是XY 型，于是会发病。而女性的性染色体是XX，病变的X 染色体被另外一条健康的X 染色体所代偿，所以并不发病。但是尽管她个人不发病，但这条有病变的染色体会继续遗传下去，遗传给她们的子女。在下一代中，男性中有1/2 的人会发病，而她们的女儿中又有1/2的人成为血友病的基因携带者，于是就会继续向下遗传，这就是伴性遗传病的遗传规律。

值得注意的是，在总数并不多的血友病患者中，有近1/3 并不是来源于遗传，这种就是突变型的血友病。这种患者的发现较为困难，大都是在诊断出疾病后回顾其家系没有找到血友病基因的携带，提前发现的主要途径还是依赖于产检。

由艰难求生，到寻求生活质量

没有人想过达摩克利斯之剑每日高悬的生活，但在很长一段时间内，血友病患者只能拖着病痛的身躯去等待随时到来的死神。在有效的输血治疗被使用之前，大多数患者在年幼时期就因为身体重要器官的出血（脑出血等）而死亡，幸存的患者通常也面临着关节反复出血导致的残疾，并且随时存在被某次受伤夺取生命的风险，哪怕那些养尊处优的贵族，也难逃壮年离世的命运，没有办法可以改变他们的命运。幸运的是，医生们从未停止治疗血友病的努力。

其实治疗的思路非常朴素：缺什么，补什么。患者体内缺少特定的凝血因子，而健康人的血液中肯定有，那么输注血浆至少能够缓解一时之需。实验室有效的，在患者自发性出血后的输血确实加快了患者的凝血。但是患者长期缺失大量的凝血因子，若仅靠输全血或新鲜冰冻血浆，即使输入机体无法承受的血液量，也不能满足患者对凝血因子的需求。时至1960 年，人类已经能将动物送入近地轨道，但血友病患者的预期寿命仍只有11 岁。

曙光出现在1965 年，朱迪斯·普尔（Judith Pool）博士发现了“冷沉淀”，她的研究表明冰冻血浆融解时顶层的沉淀物中含有丰富的凝血因子Ⅷ，这个发现让人们第一次可以输注足够的凝血因子Ⅷ来控制严重的出血，甚至实施外科手术也成为可能。20 世纪70 年代，人们在冷沉淀物的基础上研制出了更神奇的凝血产品——浓缩凝血因子。这些可以在家中保存、任意使用的冻干粉末状浓缩物变革了血友病的护理，使患者不再依赖医院，预期寿命也开始接近普通人群。但是，随着血源性传染疾病的增多，当时很多血友病患者都因为不安全的血液制品与频繁输血受害。后来的研究则改变了这一点。20 世纪80 年代中末期的时候，让血浆制取的浓缩因子更安全的方法找到了。人们采用加热或化学处理的方法来使类似HIV 的病毒失去活性。这些方法的使用再一次改善了血友病治疗的前景。到了20 世纪90 年代初，由基因工程（重组体）制造的浓缩凝血因子终于在市场上出现了。这种生产方式类似“借鸡下蛋”，就是将产生“8 因子”与“9 因子”的基因转染到质粒中，使其感染大肠杆菌，这样的大肠杆菌就会在体内合成“8 因子”和“9 因子”，进行提纯后就可以给人使用，这基本杜绝了血源性感染的可能性。

目前的患者基本都需要在出血后或是定期接受凝血因子注射，每周往返数次医院甚是不便，这主要是因为凝血因子的半衰期并不长，在血液中只能持续一段时间。延长凝血因子的半衰期便成了一个重要的研究方向。目前国外的制药公司已经研制出了基因修饰后的凝血因子。“正常的‘8 因子’是8～12 小时，基因修饰的可以延长到18～19 小时，最长的可以延长到42～46 小时。‘9 因子’正常半衰期是24 小时，国外最长可以延长到106 小时，”周主任介绍道，“这减少了患者的注射周期与频率。目前国内还未上市相关产品，主要都在临床实验的过程中。”非凝血因子药物也是一个选择，比如2018年末在国内上市的艾美赛珠单抗，“这种单克隆抗体可以绕过‘8 因子’，将‘9 因子’与‘10 因子’结合在一起然后激活，这样即使患者‘8 因子’缺乏，仍然可以依赖药物激活后续的凝血过程，使凝血途径进行下去。”这种疗法目前对于血友病产生抑制物的并发症控制很好，同时主要是皮下注射，注射周期也更长，减少了患者许多痛苦与不便。

文章来源：《中国实验血液学杂志》 网址: http://www.zgsyxyxzz.cn/qikandaodu/2021/0708/666.html