2.2.9 新型免疫疗法

2.2.9.1 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells,CART） CART可靶向肿瘤细胞表面抗原从而清除肿瘤细胞，已成为目前治疗难治复发B淋巴系统恶性肿瘤最有希望的方法之一[52-53]。本中心报道的一项回顾性研究显示，难治复发ALL接受CD19-CART桥接haplo-HSCT患者OS和DFS显著优于未桥接移植患者；移植前MRD阴性患者复发率显著低于移植前MRD阳性者；表明难治复发ALL患者CD19-CART治疗达到MRD阴性后接受haplo-HSCT可显著降低复发率，改善生存[54]。Zhang等[55]报道难治复发急性B淋巴细胞白血病（acute B-lymphoblastic leukemia,B-ALL）在CART诱导缓解后快速桥接移植，1年OS达87.7%。北京大学血液病研究所报道移植后MRD阳性或血液学复发的B-ALL患者，在DLI治疗无效后接受供者来源CD19-CART，可使83%的患者达到MRD阴性CR[56-57]。Zhang等[58]报道多中心研究纳入43例移植后复发B-ALL患者，接受供者来源CD19-CART，CR率79%，2例患者并发≤Ⅱ度急性GVHD，1年OS率和DFS率为43%，≥3度细胞因子释放综合征发生率为16%。有研究报道采用靶向CD19和CD22的双靶点CART具有诱导长期缓解潜力[59]。针对其他靶点如CD7、CD33、CD123等以及多靶点CART目前也正在被研究中。

2.2.9.2 抗体药物 博纳吐单抗是一种双特异性T细胞衔接抗体，可连接CD19+B淋巴细胞与CD3+T细胞，介导T细胞对肿瘤细胞的溶解，可用于治疗难治复发ALL、慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。难治复发Ph阴性B-ALL经博纳吐单抗诱导缓解后接受allo-HSCT，1年 OS率达 70.7%[60]。Stein 等[61]报道一项Ⅱ期研究显示，64例Ph阴性 B-ALL患者移植后复发接受博纳吐单抗治疗，45%患者治疗2个周期获CR，1年和3年OS率分别为36%和18%，表明博纳吐单抗可作为难治复发B-ALL的有效治疗手段。

奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin，IO）是一种靶向CD22的抗体药物偶联物，用于治疗难治复发BALL。INO-VATE ALLⅢ期临床研究结果显示IO组CR率明显优于化疗组（73.8% 比30.9%），IO治疗达到CR后桥接allo-HSCT的2年OS率明显优于未桥接移植患者（39.4% 比 13.1%）[62]。采用IO治疗需考虑其潜在的肝毒性，尤其是肝窦阻塞综合征发生率较高，其在移植后应用尚需进一步研究。

吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一种靶向CD33的抗体药物偶联物，已被用于治疗难治复发AML，具有良好的反应率。有研究将GO与AZA联合用于高危AML患者移植后维持治疗，1年OS率和DFS率分别为70%和60%[63]。

2.2.9.3 免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPIs） 纳武利尤单抗（Nivolumab）是一种程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，移植后应用可增强GVL效应。Davids等[64]一项前瞻性研究显示allo-HSCT后复发恶性血液病患者接受Nivolumab治疗后总反应率为32%，1年DFS率和OS率分别为23%和56%。

易普利姆玛单抗（Ipilimumab）是一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体。一项Ⅰ期研究结果显示，allo-HSCT复发后接受Ipilimumab 10 mg/kg治疗缓解率为32%，1年OS率为49%[65]。

CPIs在增强GVL效应的同时也增加了GVHD风险，移植后接受CPIs治疗患者约1/3会发生GVHD，未来需在前瞻性试验探讨这一问题[64-66]。

2.2.9.4 过继免疫疗法 NK细胞具有强大的清除肿瘤细胞能力，在allo-HSCT中发挥着重要的抗肿瘤作用。Choi等[67]报道血液系统恶性肿瘤患者移植后输注供者来源NK细胞可显著降低复发，与历史对照相比复发率从74%降至46%，且不增加GVHD发生率。Ciure等[68]报道高危髓系恶性肿瘤预防性输注供者来源NK细胞，可以提高NK细胞的数量和功能，降低复发率和病毒感染发生率。

树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，在肿瘤免疫治疗中有着激活和增强免疫系统的作用。一项临床试验发现，移植后复发急性白血病患者接受基因修饰的树突状细胞肿瘤疫苗是安全有效的，与DLI治疗组相比明显提高生存率，3年OS率分别为48.9%和27.5%，Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD发生率0%和36%，该研究还发现早期分子学复发患者接受树突状细胞疫苗治疗CR率为83%[69]。

其他过继免疫疗法如细胞因子诱导的杀伤性细胞（cytokine-induced killer cell，CIK）[70]、特异性细胞毒性T淋巴细胞[71]和T细胞受体基因修饰的T细胞[72]等也可以通过增强GVL效应来防治复发，疗效和安全性目前也正在被广泛研究。

3 小结与展望

allo-HSCT后复发防治是一个整体策略，识别高危患者、移植前尽可能减少肿瘤负荷；移植后早期预防或维持治疗；MRD阳性后个体化抢先治疗增强GVL效应，均可避免或延缓血液学复发、改善患者长期生存。而allo-HSCT复发治疗效果不理想，总体预后较差。移植后复发防治有待更多临床研究策略来提高患者总体生存。随着检测技术的改进和新药的不断问世，移植后血液系统恶性肿瘤患者的预后将不断改善。

文章来源：《中国实验血液学杂志》 网址: http://www.zgsyxyxzz.cn/qikandaodu/2021/0508/635.html