如何减少TKI耐药突变和复发

　　靶向治疗后残存的肿瘤细胞犹如火种，是肿瘤细胞伺机发生耐药复发的根源。残存的肿瘤细胞越多，耐药突变和复发越容易发生。我们强烈建议使用TKIs治疗CML等BCR-ABL1阳性的血液肿瘤时，BCR-ABL1降低的速度越快、越彻底越好。

　　1. 定期监测BCR-ABL1定量。检测灵敏度有保证（达到MMR 4.5或5.0）的方法报告的阴性才是真阴性。

　　我们听说有患者担心在别处检测报告为BCR-ABL1阴性，害怕到我们这里来检测到较低的阳性值，因此不来检测。这种想法属于鸵鸟把头埋在沙子里的行为。检测灵敏度有保障的真阴性才是真的好结果。在BCR-ABL1有持续的低量残留时，仍会增加复发风险，应考虑积极调整用药。

　　2. 监测药物浓度，找到适合自己的最佳的个体化药物剂量。

　　个体化用药是精准医疗的重要组成部分，最佳适用的药物剂量因人而异。但限于检查方法和知识普及等因素，个体化用药剂量的调整在临床几乎完全被忽略。

　　多项研究已显示，伊马替尼400mg/天用药时，高达2/3的CML患者的血药浓度达不到理想水平。这部分患者虽然短期内病情得到感觉起来理想的控制，但更容易BCR-ABL1降低较慢、容易有肿瘤细胞残留，因而累积发生突变耐药和复发的风险增加。这部分患者实际上应该增加用药剂量，才能更好地控制肿瘤，减低复发概率。

　　还有少部分患者使用标准剂量伊马替尼时，容易有严重的毒副作用。这部分患者有可能是因为药物代谢相关的基因多态性等原因，容易蓄积过高的血浆药物浓度，从而产生毒副作用。这部分患者检测到超高的药物浓度后，可以考虑减量用药，在保证药物抗肿瘤作用的同时，有效减低或避免毒副作用。

　　陆道培医院临床药理室已开展质谱法伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼和氟马替尼药物浓度监测项目，为TKI类药物的个体化用药提供精准的检测依据。

　　3. 定期监测耐药突变。

　　尤其在BCR-ABL1定量阴性转阳性或出现波动转高时，推荐应用高通量基因测序方法监测是否存在耐药突变。需要时根据突变类型、突变位点和突变比例调整用药，以期控制突变克隆的增长。

　　4. 了解自己的遗传药物基因组指标（个体化用药指纹图）

　　人类基因组上有一些基因多态性与TKI类药物的代谢、作用途径等相关，影响药物等代谢和作用过程。需要时，可考虑通过“个体化用药指纹图”检测，了解自己的遗传药物基因组的多态性情况，并在临床医师和药师的建议下制定更适合自己的用药方案。

　　5. 根据医师建议，定期做细胞遗传学检查。病情发生变化时，及时做急变相关的其他分子生物学检查等。

　　本次发表的论文第一作者是河北燕达陆道培医院分子医学室陈佳琦博士：

　　吉林大学药理学博士；助理研究员；临床药师，2017年加入陆道培分子医学团队，从事药物基因组检测、报告解读和个体化用药指导咨询工作。致力于血液系统疾病的个体化用药和药物基因组学的研究。

　　多次于美国血液学年会（ASH）、美国人类遗传学大会(ASHG)、日本血液学会年会（JSH）、韩国肿瘤学会年会（KCA）、国际实验室血液学协会年会（ISLH）、陆道培血液病高峰论坛、血液病理高峰论坛等国际国内会议进行学术报告和交流。

　　中国中西医结合学会医学检验专业委员会分子诊断专家委员会委员，中国中西医结合学会医学检验专业委员会血液系统疾病实验诊断专家委员会委员，中华药理学会会员，中华药学会会员，中国抗癌协会会员。

　　本次发表的论文通讯作者是北京陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科主任刘红星。

文章来源：《中国实验血液学杂志》 网址: http://www.zgsyxyxzz.cn/zonghexinwen/2020/1030/475.html