北京2020年9月23日 /美通社/ -- 近日,陆道培分子医学团队在国际学术期刊British Journal of Haematology发表了题为Dynamic evolution of ponatinib resistant mutations in BCR-ABL1 positive leukaemias revealed by next-generation sequencing(用新一代测序技术揭示BCR-ABL1阳性白血病普纳替尼耐药突变的动态演化)的学术论文。
这是分子医学团队在血液肿瘤靶向治疗和药物基因组学方面的又一新研究成果。
最成功的靶向治疗
对于血液肿瘤中最常见的融合基因BCR-ABL1的研究创造了多项第一:第一个被发现的肿瘤相关的染色体异常;第一个被鉴定的肿瘤相关的融合基因;第一个人工设计并成功应用的小分子靶向治疗药物-伊马替尼。
CML治疗进展回顾/CML精准医疗的实现历程
用伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性粒细胞白血病(CML)和BCR-ABL1阳性的急性白血病是当前最成功的靶向治疗之一。长期使用第一代TKI伊马替尼治疗的CML患者的10年生存率已达92%,接近总体人群的生存率。第一代和第二代TKI类药物的应用不仅极大改善了CML的治疗,还越来越多帮助BCR-ABL1阳性的急性白血病患者得到更好的疗效。
肿瘤的不死之心
但是TKIs靶向治疗尚未获得完全的胜利,肿瘤细胞仍会利用各种可能的机会逃避药物的作用,即耐药,甚至“修炼”的恶性程度更高。
虽然目前已经有多种第一代和第二代TKIs可以应用,如达沙替尼、尼洛替尼等。但随着长期服药的CML患者的增多,基因突变导致的TKIs耐药已成为越来越重要的问题。由于肿瘤性质不同,BCR-ABL1阳性的急性白血病更易发生耐药突变。
了解耐药突变的发生规律有助于合理选择用药,减少甚至逆转突变耐药的发生,以尽可能获得理想的疗效。
BCR-ABL1激酶区耐药突变是TKI靶向治疗仍存在的重要问题之一
魔高一尺;道高一丈
为了克服和减少一代TKI伊马替尼耐药突变的问题。研究者相继开发了多种二代和第三代TKI类药物。通过优化的设计策略、更少的结合位点需求、更强的结合力,以减少耐药突变的发生概率。并且不同的TKI类药物耐药突变谱有所差异,为发生了突变耐药的患者带来新的希望。 ????????
已有的研究显示,对于序贯接受多种TKIs治疗的患者,耐药突变的克隆演化更加复杂。其中T315I突变对所有的第一、二代TKIs均耐药,因而被称为肿瘤的看门人(gatekeeper)突变。由于具有更优化的设计策略,普纳替尼对包括T315I突变在内的几乎所有BCR-ABL激酶区突变都有效,也成了T315I突变患者靶向治疗的最后希望。
但不幸的是,随着应用的增加,普纳替尼耐药的现象也时有发生。
陆道培医学团队的持续探索
陆道培医学团队在BCR-ABL1耐药突变规律方面持续研究,是国际上较早进行相关研究的团队。早在2010年我们就在美国血液学会年会(ASH)上报告了格列卫耐药突变的克隆演变规律(DOI:10.1182/)。迄今,本团队的相关研究成果已于国内外学术期刊发表论文11篇,在国际学术会议做学术报告4人次。
检测方法的持续改进
既往检测BCR-ABL1耐药突变大多使用第一代的Sanger基因测序法,由于方法学限制难以区分多克隆突变和复合突变。没有好的分析工具,就难以揭示复杂的耐药突变规律。
为克服此难题,陆道培分子医学团队基于十多年的TKIs耐药突变研究经验,结合基因测序技术的进展,设计了新一代高通量基因测序的检测方案。新的方法可以不仅可以直接鉴定多克隆突变和复合突变,还具有可以定量分析克隆演变、检测灵敏度高等优点。此项检测技术已递交发明专利申请。
新一代高通量基因测序可以准确鉴定复合突变/药物浓度监测指导的伊马替尼剂量帮助CML患者获得更高的分子生物学缓解率
揭秘终极耐药的发生规律
本次陆道培分子医学团队发表的研究发现:普纳替尼耐药突变多为包括了T315位点在内的、序贯发生的、多个位点的复合突变;普纳替尼耐药突变的患者均经历了活跃并且复杂的耐药突变动态演变和积累的过程。这进一步强调了监测克隆突变动态演化的重要性。
耐药突变的克隆演变和复合突变已经成为序贯TKIs治疗时出现的严峻问题,需要我们对各种TKI耐药突变谱进行深入研究以优化治疗方案。而检测技术的改进为医学研究和应用都提供了有力的工具。
文章来源:《中国实验血液学杂志》 网址: http://www.zgsyxyxzz.cn/zonghexinwen/2020/1030/475.html
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